ปีหนึ่งหลังจากการเสกสมรส พระเจ้าอองรีที่ 2 พระราชบิดาของมกุฎราชกุมารฟรองซัวส์ก็เสด็จสวรรคตอย่างกะทันหันเมื่อฟรองซัวส์ยังมีพระชนมายุเพียง 15 พรรษา พระองค์จึงเสด็จขึ้นครองราชสมบัติต่อจากพระราชบิดาโดยการทำพิธีบรมราชาภิเษกที่มหาวิหารแรงส์ มงกุฎหนักจนขุนนางที่ร่วมในพิธีต้องช่วยประคองไว้[4] พระราชินีแคทเธอรีนพระราชมารดาได้รับการแต่งตั้งให้เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์แต่ก็กล่าวกันว่าชาร์ลส์แห่งกีส คาร์ดินัลแห่งลอร์แรน (Charles, Cardinal of Lorraine) พระปิตุลาของพระราชินีนาถแมรีเป็นผู้มีอำนาจที่แท้จริงหลังราชบัลลังก์

พระเจ้าฟรองซัวส์ผู้ไม่มีพระสุขภาพพลามัยที่แข็งแรงเสด็จสวรรคตเมื่อวันที่ 5 ธันวาคม ค.ศ. 1560 ที่ออร์เลอองส์ด้วยพระอาการพระกรรณอักเสบที่ทำให้เป็นฝีในพระมัตถลุงค์ พระบรมศพได้รับการบรรจุที่มหาวิหารแซงต์เดอนีส์ พระอนุชาขึ้นครองราชย์ต่อเป็นพระเจ้าชาร์ลส์ที่ 9 แห่งฝรั่งเศส